在全球競爭激烈的抗腫瘤賽道，合成致死無疑佔有一席之地。
弗若斯特沙利文數據顯示，全球合成致死市場規模在2024年已達43億美元。其中，奧拉帕利佔比超過83%，穩居卵巢癌治療榜首。隨着一系列新的合成致死相關靶點藥物上市，預計2029年該市場規模將增至87億美元，複合年增長率達15.1%。
持續的交易進一步助推該領域發展勢頭。數據顯示，2019年至2024年期間，合成致死相關交易總額約250億美元，其中首付款超50億美元。經典案例包括：石藥集團以預付款1.5億美元將MAT2A資產授權給百濟神州，恒瑞以首付款1.6億美元與德國默克就PARP1選擇性抑制劑達成獨家許可，GSK以預付款1.7億美元與IDEAYA Biosciences合作開發MAT2A項目。
「十年前，行業多聚焦於PARP抑制劑；十年後的今天，至少有20個新的合成致死靶點處於開發中。這個領域如同5～10歲猛長的孩子，未來還有無限成長的可能。」英派藥業CEO蔡遂雄博士接受研發客採訪時表示。
英派藥業專注於合成致死新藥研發，其首款產品塞納帕利已於今年初在中國獲批上市。近期，該公司還向港交所遞交了IPO申請，有望衝刺港交所「合成致死第一股」。
他補充道：「很多大型藥企加碼合成致死，除了看好其單藥治療的潛力外，更重要的是這些靶點在聯合用藥方面有許多可能性，包括與ADC、RDC等新型抗癌藥聯用。因此，預計未來該領域的BD合作或收購熱度還將持續。」
六雄爭霸，後來者如何突圍？
作為合成致死機制的首個商業化靶點，PARP1/2抑制劑市場競爭激烈。據研發客統計，全球範圍內已有 7 款產品獲批上市，中國市場參與者包括阿斯利康的奧拉帕利、再鼎醫藥的尼拉帕利、恒瑞醫藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利、輝瑞的他拉唑帕利以及英派藥業的塞納帕利。
作為市場新秀，塞納帕利上市即面臨「六雄爭霸」的局面，但英派藥業仍信心滿滿，原因在於適應症的稀缺性和臨床數據的優越性。
當下，卵巢癌一線維持治療是PARP抑制劑最大的市場，而截至發稿日在中國獲批「全人群」（不論生物標誌物狀態如何）適應症的目前只有再鼎、恒瑞和英派3家，且考慮到研發和申報周期，短期內預計不會有新的競爭者。
英派的申請版本招股書顯示，在所有獲批卵巢癌「全人群」一線維持治療的PARP1/2抑制劑中（非頭對頭研究），塞納帕利展現出最大的PFS獲益。且無論BRCA突變狀態如何，患者均展現出相似的PFS獲益（HR=0.43），包括人群最大、較難治療的BRCA野生型亞群。同時，該藥安全性和耐受性良好，非血液學不良事件發生率數值較低且程度較輕。
不同PARP1/2抑制劑用於卵巢癌「全人群」一線維持治療的效果
來源｜弗若斯特沙利文分析
「塞納帕利在藥效和安全性上的優勢，使我們有信心爭取更大市場份額。公開數據顯示，中國卵巢癌新發病例每年大約有6萬，但實際用藥比例並不高。隨着3款PARP抑制劑陸續獲批一線‘全人群’適應症，相信多家公司會有更大的力量去進行醫生和病人教育，滲透率有望進一步增加。」蔡遂雄說。
為了打好第一場商戰，英派在塞納帕利申報上市後就火速為其選定了合作伙伴——華東醫藥。藉助後者的渠道能力和推廣經驗，這款新藥上市7個月就准入超200家DTP藥房，並實現對600多家醫療機構的覆蓋。
華東醫藥在卵巢癌的佈局由來已久，早在2020年10月就從ImmunoGen（後被AbbVie收購）引進當時尚處於 Ⅲ 期臨床階段的Elahere。而這款靶向FRα的ADC已於去年11月在中國獲批，用於既往接受過1~3線系統性治療的FRα陽性鉑類耐藥卵巢癌。
「這也意味着，用同一支婦科腫瘤團隊就能推廣兩個協同性很好的產品，覆蓋卵巢癌的一線維持治療和二線及以上治療。這對華東醫藥和英派而言是一場雙贏的合作。」蔡遂雄表示。
英派正積極尋求將塞納帕利納入醫保範圍，同時也在加速其全球進程，多個適應症正在拓展中。其中，卵巢癌一線維持治療的上市申請已獲得歐洲藥品管理局（EMA）受理，單藥用於卵巢癌三線及以上治療、聯合替莫唑胺治療小細胞肺癌、以及聯合英派的ATR抑制劑IMP9064用於經PARP抑制劑治療的卵巢癌臨床試驗也正在進行中。
據悉，塞納帕利的海外市場以合作為主，英派正與多家公司洽談，以期在2026下半年歐洲獲批後快速上市。
新一代PARP1的佈局邏輯
研究發現，已上市的PARP抑制劑通常是PARP1/2 雙靶點抑制劑，而PARP1的捕獲足以在具有同源重組修復（HRR）突變的癌細胞中誘導合成致死，抑制PARP2則會增加血液學毒性。此外，大多數PARP抑制劑無法有效穿過血腦屏障，這些都妨礙了更廣泛的應用和長期療效。
血液學毒性和有限的腦部滲透性是英派佈局新一代PARP1的重要原因。高選擇性PARP1抑制劑可降低血液毒性，擴大安全窗，不僅有望擴大適應症，還可嘗試各種聯合治療方案，比如化療、靶向藥、免疫療法、RDC、ADC等。
自2022年阿斯利康在AACR上披露其PARP1選擇性抑制劑AZD5305的首次人體試驗數據以來，PARP1賽道吸引了衆多玩家駐足：德國默克先後斥資6500萬美元前期款項和1.6億歐元首付款，分別從NMS集團和恒瑞引進了NMS-03305293和HRS-1167，吉利德收購XinThera獲得後者多個PARP1項目，Eikon以3150萬美元預付款獲得英派IMP1734 及 IMP1707的海外權益。
此外，Vybio、優領醫藥、翰森製藥、Synnovation等公司也在開發同靶點產品。Synnovation近期還在ESMO大會上公布了下一代CNS滲透PARP1選擇性抑制劑SNV1521 的Ⅰ期研究結果，並與映恩生物就HER3 ADC（DB-1310）達成聯合用藥的臨床合作。
弗若斯特沙利文數據顯示，在一衆PARP玩家中，只有阿斯利康和英派藥業在擁有商業化的PARP1/2抑制劑的同時，還開發了臨床階段具有腦部滲透性和不具腦部滲透性的完整PARP1管線。
對於這種「雙分子佈局」策略，英派方面解釋：「腦瘤治療至今缺乏有效藥物，若腦滲透型 PARP1選擇性抑制劑能結合安全性優勢，將有望觸及難治的CNS 腫瘤。而非腦滲透型產品可聚焦廣譜實體瘤。二者結合可實現‘實體瘤 + 腦腫瘤’的全場景覆蓋，市場潛力巨大。」
除了腫瘤，腦滲透型 PARP1選擇性抑制劑還有望應用到其他CNS疾病。事實上，在成為抗癌藥明星之前，PARP抑制劑就曾被嘗試研究開發用於保護腦細胞，如腦缺血、中風等。隨着分子設計的優化，或許CNS疾病是PARP賽道的下一片藍海。
為加快推進全球研發，英派與前默沙東高管創立的Eikon達成合作。後者在PARP1/2抑制劑開發領域擁有深厚經驗，自2019年成立以來已累計完成超11億美元孖展。這種超強的孖展能力也為其引進產品後的全球開發提供了堅實的後盾，數據顯示，Eikon已在五大洲的28個國家開展臨床研究。
雙方合作兩年多，英派方面表示，「進展相當不錯」。
其中，IMP1734的Ⅰ期爬坡數據已在今年ASCO上公布，在經多線治療的HRR突變患者中觀察到良好的安全窗和令人鼓舞的抗腫瘤活性。57名受試者中34名可評估療效，ORR為14.7%，DCR為41.2%；中國受試者表現更佳，ORR為27.3%，尤其中國卵巢癌受試者ORR更是達到42.9%。
另一款IMP1707也已於今年啓動全球Ⅰ期研究，在今年AACR上公布的臨床前研究顯示其具有高PARP1選擇性、高體外體內活性和良好的腦部滲透性，並在腦腫瘤模型中實現腫瘤完全消退。
與英派進度類似，全球多數PARP1選擇性抑制劑尚處於針對實體瘤的早期臨床階段，僅阿斯利康的AZD5305挺進Ⅲ期研究，適應症包括BRCA/PALB2突變的HR陽性乳腺癌和轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）。
從現有管線開展的臨床情況來看，新一代PARP1選擇性抑制劑的核心價值在於其更好的耐受性和更大的安全窗，可以與多種抗癌藥，包括化療、靶向藥、ADC、RDC做聯合治療拓展適應症，而非替代上一代產品。
ATR領跑，新機制湧現
當PARP賽道逐漸擁擠，行業將目光投向更多合成致死靶點，尤其是高通量CRISPR-Cas9篩選技術的應用，引發了合成致死腫瘤研究的激增。
據CELL 旗下期刊MED 去年發表的文章，臨床前試驗已確定235個合成致死相互作用，並衍生出1207項腫瘤臨床試驗。BRCA、ATM、MYC、TP53和PTEN是研究最多的相關驅動基因，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結直腸癌和淋巴瘤是研究最集中的五種癌症。
除了PARP，靶向ATR、WRN、EZH2、PLK1、PRMT5等新型合成致死療法也在試驗中展現良好前景。
其中，阿斯利康已啓動ATR 抑制劑ceralasertib 聯合抗PD-L1療法Imfinzi治療NSCLC的 Ⅲ 期試驗。若成功，ATR可能成為繼 PARP 後第二個上市的合成致死靶點。據不完全統計，目前全球進入臨床階段的ATR抑制劑至少有15款，德國默克、Artios、英派等公司的產品已紛紛進入Ⅱ期階段。
蔡遂雄對 ATR 抑制劑單藥和聯用前景較為看好。而在更前沿的靶點中，他提到英派在研的一個「小衆但極具潛力」的方向——PKMYT1/WEE1 雙重抑制劑。臨床前研究顯示，該分子可同時抑制兩條通路，有助於增強抗腫瘤效果的同時，通過降低靶點介導毒性拓寬治療窗口。
此外，英派的合成致死管線還覆蓋DHX9、ATM、USP1、CHK1/2等新靶點，同時還在利用合成致死的策略開發新型ADC和蛋白降解療法。目前，公司已建立用於ADC的穩定連接子-載荷平台及蛋白降解劑平台，可支持團隊以多維度方式實現腫瘤靶點結合。
英派強調，英派佈局管線並非盲目追求熱點，而是基於團隊十多年深耕合成致死，以及對靶點機制和分子設計的深刻理解，這些是決定項目方向和進度的關鍵。
當然，僅憑一家公司不可能覆蓋所有合成致死靶點，開放合作成為英派核心戰略。這種合作是多元化的，既有內部管線的對外授權，也有圍繞管線開展的聯合用藥探索，同時對於公司尚未佈局的高潛力靶點也會尋找潛在合作機會。
無論是哪個靶點，聯合用藥都是重點探索方向。很多合成致死療法、靶向藥、ADC、RDC等，實際上都跟DNA損傷有關，聯合用藥有望協同增效。比如搭載拓撲異構酶-1（Top1）抑制劑的ADC，與PARP1或ATR抑制劑聯用，可對DNA修復形成「雙重打擊」。
不過聯合治療並非簡單的排列組合。英派表示，「人體生物學比想象中複雜，在聯用前必須做好充分的臨床前研究，搞清楚在科學層面聯用是否可行，臨床上的優勢人群可能是哪些，以及聯用之後的毒性疊加問題如何處理。」
從PARP1/2抑制劑，到PARP1選擇性抑制劑，再到多靶點「百花齊放」，新的靶點、新的分子、新的聯用策略，正不斷拓展合成致死療法的應用邊界。在科學探索與商業價值的雙輪驅動下，合成致死未來可期。
（本文中引述蔡遂雄博士內容均為其個人觀點，不構成投資建議。）